应对大蛇这场战斗，充分的战前准备是胜利的基石。首先需要确保你的队伍平均等级达到30级左右，主力武将如关羽、张飞等人的实力必须过硬。装备方面，为他们配备铜制或更高级别的武器至关重要，同时不要忽略防御，鳞盾是不错的选择。道具栏里务必塞满回魂丹和铜仙丹，大蛇的高伤害技能随时可能让你减员，这些恢复道具是维持战线的生命线。由于大蛇的攻击模式混合了令人头疼的群体毒伤和致命的单体爆发，携带像杀毒计这样的技能来解除中毒状态，以及预留足够的SP值施放银仙计进行全员恢复，都是需要提前规划好的。
进入战斗后，战术执行与节奏把控直接决定胜负。开局建议布下白马阵来抢夺先手权，确保你的队伍能在大蛇行动前展开部署。首回合的核心任务一是解毒，二是输出：立即使用杀毒计清除可能中的毒，同时命令你的主力输出武将，如关羽或赵云，施展炎热的计或业火计进行第一轮猛攻。如果军师位置上是诸葛亮，可以让他使用策返计，有机会反弹大蛇的技能，打乱其节奏。从第二回合开始，战斗将进入消耗阶段，军师需要持续使用赤心计或铜仙计为队伍恢复兵力，严防被大蛇的连续攻击击溃。保留关键SP值，在战局后期进行一波强有力的全员恢复，往往是翻盘的关键。
针对大蛇的特殊机制，利用好特定道具和攻击策略能事半功倍。在游戏的无双大蛇版本中，铁匠铺打造的麒麟鞭对这位BOSS拥有额外的伤害加成，这件武器值得你为之投入精力。它的核心制作材料麒麟尾和玄铁，可以通过挑战地图中的麒麟获取，麒麟右边的宝箱里也有玄铁。如果大蛇在战斗中召唤了小蛇，切记它们会定期复活，这时使用落石计等范围攻击技能快速清场就显得非常高效。注意优先破坏战场环境中可能存在的毒雾生成点，能从源头减轻队伍压力。
大蛇被设计为一个高武力值、高速度但智力偏低的纯粹力量型BOSS。这一特点意味着，疑心计或离间计这类降低其命中或造成混乱的计策效果会非常显著，是克制它的有效手段。这场战斗通常被视为游戏中期的一个难度转折点，胜利后获得的秘法书是推动后续火药合成及剧情发展的关键道具，其重要性远超一次普通的战斗。在挑战前于附近城镇单独存档是一个明智的选择。了解其作为神话生物的压迫感主要来源于高额属性，而非复杂的技能机制，能帮助玩家更镇定地制定攻击策略，稳定心态完成击杀。
